Исследования роли витамина С в профилактике и лечении пневмонии и сепсиса ведутся уже много десятилетий. Это исследование заложило прочную основу для перевода данных результатов на пациентов с тяжелой формой коронавирусной болезни (COVID-19).
Исследования показали, что пациенты с пневмонией и сепсисом имеют низкий статус витамина С и повышенный окислительный стресс. Назначение витамина С пациентам с пневмонией может уменьшить тяжесть и продолжительность заболевания. Тяжелобольным пациентам с сепсисом требуется внутривенное введение граммового количества витамина для нормализации уровня в плазме, что, по мнению некоторых исследований, снижает смертность.
Витамин имеет плейотропные физиологические функции, многие из которых имеют отношение к COVID-19. К ним относятся его антиоксидантное, противовоспалительное, антитромботическая и иммуномодулирующая функции.
Предварительные обсервационные исследования указывают на низкий статус витамина С у тяжелобольных пациентов с COVID-19. В настоящее время во всем мире зарегистрирован ряд рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных оценке внутривенной монотерапии витамином С у пациентов с COVID-19. Поскольку гиповитаминоз витамина C и его дефицит распространены в странах с низким и средним уровнем доходов, а многие факторы риска дефицита витамина C совпадают с факторами риска COVID-19, возможно, что испытания, проведенные в группах населения с хроническим гиповитаминозом витамина C, могут показать большую эффективность. Это особенно актуально для глобальных исследований, поскольку COVID-19 непропорционально сильно влияет на страны с низким и средним уровнем дохода и группы с низким уровнем дохода во всем мире.
Одно небольшое исследование в Китае завершилось досрочно, и его результаты в настоящее время проходят экспертную оценку. Значительно снизилась смертность у более тяжелых пациентов, получавших витамин С. Предстоящие результаты более крупных РКИ, которые в настоящее время проводятся, предоставят более полные доказательства. Оптимизация протоколов лечения в будущих исследованиях, например, более раннее и продолжительное введение витамина С, может потенциально улучшить его эффективность.
Из-за безопасности, низкой стоимости и возможности быстрого увеличения производства, введение витамина C пациентам с гиповитаминозом витамина C и тяжелыми респираторными инфекциями, например COVID-19, представляется оправданным. Предстоящие результаты более крупных РКИ, которые в настоящее время проводятся, предоставят более полные доказательства.
Ключевые слова: витамин С; аскорбат; аскорбиновая кислота; COVID-19; пневмония; сепсис; острый респираторный дистресс-синдром; рандомизированные контролируемые испытания; низкий-средний доход
Оригинал статьи: https://www.mdpi.com/2072-6643/12/11/3286/htm
Авторы: Анитра К. Карр 1,*, Сэм Роу 2,3
1 Группа исследований питания в медицине, Департамент патологии и биомедицинских наук, Университет Отаго, Крайстчерч 8011, Новая Зеландия
2 Отделение интенсивной терапии, Университетская больница Ньюхэма, Barts NHS Trust, Лондон E13 8SL, Великобритания
3 Клинические науки, Ливерпульская школа тропической медицины, Ливерпуль L3 5QA, Великобритания
* Автор, к которому следует обращаться.
Уже четверть века известно, что тяжелобольные пациенты, в том числе с сепсисом и полиорганной недостаточностью, имеют очень низкий статус витамина С [1, 2, 3]. Также было продемонстрировано, что эти тяжелобольные пациенты имеют более высокие потребности в витамине С, при этом для нормализации его уровня в крови требуются граммы [4, 5], что в 20–30 раз больше, чем требуется для населения в целом.
Несмотря на эти результаты, тяжелобольные пациенты с сепсисом продолжают получать миллиграммы витамина С, что недостаточно для восполнения их статуса витамина С [6]. В 2014 году д-р Фаулер и его коллеги опубликовали результаты небольшого клинического исследования, которые показали, что внутривенное введение свыше грамма витамина С пациентам с сепсисом может улучшить показатели органной недостаточности и снизить маркеры воспаления (С-реактивный белок) и повреждения тканей (тромбомодулин) [7].
В более крупном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) септических пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), исследовании CITRIS-ALI, внутривенное введение 200 мг/кг/сут витамина С в течение 4 дней привело к 30% смертности, за 28 дней, по сравнению с 46% в группе плацебо (Р = 0,03) и соотношению рисков (ОР) 0,55 (95% Ди 0,33–0,90, Р = 0,01) [8]. Количество дней без отделения интенсивной терапии (ОИТ) и без госпитализации также было значительно выше в группе, получавшей витамин С.
Введение витамина С на поздних стадиях заболевания, например, при развитии ОРДС, вероятно, снижает его эффективность. Более ранние клинические испытания показали, что введение витамина С пациентам с пневмонией может снизить тяжесть респираторных симптомов и продолжительность пребывания в больнице, особенно у наиболее тяжелых пациентов, [9, 10]. Таким образом, введение витамина С на ранних стадиях респираторного инфекционного процесса может предотвратить его прогрессирование до сепсиса [11]. Данные о выживаемости из исследования CITRIS-ALI показали, что влияние витамина С на выживаемость наиболее очевидно в течение 4-дневного периода инфузии [12].
Более того, фармакокинетические исследования показали, что после прекращения инфузии витамина С, статус витамина С у некоторых пациентов возвращается к их низким уровням до введения витамина С [5]. Эти данные показывают необходимость постоянного приема витамина в отделении интенсивной терапии. Это, вероятно, также улучшит долгосрочные результаты пациентов, особенно если они продолжат перорально принимать витамин С после выписки из отделения интенсивной терапии, в виду его важной роли в иммунологической функции и во многих органных системах [11].
Ранее в этом году д-р Фаулер и его коллеги опубликовали обзор новой роли витамина С в лечении сепсиса [13]. В этом обзоре они обобщили текущее состояние знаний о его плейотропных физиологических функциях при сепсисе. К ним относятся его роль в качестве антиоксиданта, кофактора для синтеза вазопрессоров (норадреналина и вазопрессина), а также его роль в функциях лейкоцитов и тромбоцитов, а также целостности эндотелиальных и эпителиальных клеток. Учитывая нынешнюю пандемию коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), этот обзор был очень своевременным, поскольку сепсис является значительным осложнением тяжелой коронавирусной болезни (COVID-19) [14].
Многие функции витамина С имеют отношение к сепсису, связанному с COVID-19, и ОРДС. Например, недавнее исследование выявило связь между инфекцией SARS-CoV-2 и снижением уровня противовирусного цитокина интерферона [15], а также отрицательную связь между уровнями интерферона и тяжестью заболевания [16, 17]. Следует отметить, что витамин С повышает уровень интерферона на животных моделях вирусной инфекции [18, 19]. Другой характеристикой тяжелой формы COVID-19 является повышение уровня воспалительных маркеров, что в некоторых случаях может проявляться как «цитокиновый шторм» [14]. Витамин С обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием, что потенциально может противодействовать развитию данного явления [13]. Предварительные данные небольшого исследования COVID-19 показывают, что введение витамина C внутривенно может значительно снизить уровень IL-6 к седьмому дню инфузии [20].
Другими распространенными осложнениями COVID-19 являются коагулопатия и образование микротромбов [14], что, вероятно, является основным компонентом поражения легких при COVID-19 [21]. Было показано, что раннее введение витамина C предотвращает образование микротромбов и закупорку капилляров [22], а серия случаев показала снижение уровня D-димера у пациентов с COVID-19, которым вводили витамин C внутривенно [23].
Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) участвуют в тромботических осложнениях, связанных с COVID-19 [24, 25]. Предыдущие исследования показали, что введение витамина С может ослабить NET на моделях сепсиса [26], а апостериорный анализ исследования CITRIS-ALI показал снижение циркулирующей внеклеточной ДНК через 48 часов после внутривенного введения витамина С [27].
Считается, что оксидативный стресс, вызванный нейтрофилами, вызывает повреждение тканей при COVID-19 [28, 29]. У пациентов с пневмонией и сепсисом маркеры окислительного стресса значительно выше, чем у других пациентов в критическом состоянии [30, 31], и ранние исследования показали, что введение витамина С и других антиоксидантов пациентам с септическим шоком и ОРДС стабилизировало маркеры окислительного стресса, улучшало параметры сердечно-сосудистой системы и повышало выживаемость [32, 33].
В марте Всемирная организация здравоохранения опубликовала план скоординированных глобальных исследований нового коронавируса 2019 года, в котором они выявили ряд пробелов в научных знаниях, касающихся выбора схем лечения, которые улучшают клинические исходы пациентов, инфицированных COVID-19, включая оптимальный выбор стратегий для поддерживающей терапии тяжелобольных [34]. Следует отметить, что витамин С был включён как дополнительное средство с биологической достоверностью. Мета-анализ соответствующих клинических исследований показал, что введение витамина С тяжелобольным пациентам может сократить продолжительность искусственной вентиляции легких и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии [35, 36]. Это уместно, учитывая глобальную нехватку мощностей ОИТ, и может быть особенно важно для условий с ограниченными ресурсами, например, в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) [37].
Следует отметить, что производство витамина С может быть быстро увеличено в глобальном масштабе, в отличие от многих новых фармакологических методов лечения, некоторые из которых, например ремдесивир, имеют глобальный дефицит.
Примечательно, что большинство из 10 стран с наибольшей заболеваемостью COVID-19 являются СНСД. В недавнем обзоре мы подчеркнули высокую распространенность гиповитаминоза С и дефицита в СНСД (рис. 1) [38]. Кроме того, многие факторы риска COVID-19 совпадают с факторами риска дефицита витамина C, такими как бедность [39, 40]. Люди, у которых уже есть гиповитаминоз C, особенно подвержены развитию явной недостаточности и, следовательно, с большей вероятностью будут реагировать на введение витамина C. Следовательно, исходный уровень витамина С у людей с COVID-19, вероятно, повлияет на их результаты и их реакцию на лечение [41, 42].
Исследования показали, что пациенты с пневмонией и сепсисом имеют низкий статус витамина С и повышенный окислительный стресс. Назначение витамина С пациентам с пневмонией может уменьшить тяжесть и продолжительность заболевания. Тяжелобольным пациентам с сепсисом требуется внутривенное введение граммового количества витамина для нормализации уровня в плазме, что, по мнению некоторых исследований, снижает смертность.
Витамин имеет плейотропные физиологические функции, многие из которых имеют отношение к COVID-19. К ним относятся его антиоксидантное, противовоспалительное, антитромботическая и иммуномодулирующая функции.
Предварительные обсервационные исследования указывают на низкий статус витамина С у тяжелобольных пациентов с COVID-19. В настоящее время во всем мире зарегистрирован ряд рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных оценке внутривенной монотерапии витамином С у пациентов с COVID-19. Поскольку гиповитаминоз витамина C и его дефицит распространены в странах с низким и средним уровнем доходов, а многие факторы риска дефицита витамина C совпадают с факторами риска COVID-19, возможно, что испытания, проведенные в группах населения с хроническим гиповитаминозом витамина C, могут показать большую эффективность. Это особенно актуально для глобальных исследований, поскольку COVID-19 непропорционально сильно влияет на страны с низким и средним уровнем дохода и группы с низким уровнем дохода во всем мире.
Одно небольшое исследование в Китае завершилось досрочно, и его результаты в настоящее время проходят экспертную оценку. Значительно снизилась смертность у более тяжелых пациентов, получавших витамин С. Предстоящие результаты более крупных РКИ, которые в настоящее время проводятся, предоставят более полные доказательства. Оптимизация протоколов лечения в будущих исследованиях, например, более раннее и продолжительное введение витамина С, может потенциально улучшить его эффективность.
Из-за безопасности, низкой стоимости и возможности быстрого увеличения производства, введение витамина C пациентам с гиповитаминозом витамина C и тяжелыми респираторными инфекциями, например COVID-19, представляется оправданным. Предстоящие результаты более крупных РКИ, которые в настоящее время проводятся, предоставят более полные доказательства.
Ключевые слова: витамин С; аскорбат; аскорбиновая кислота; COVID-19; пневмония; сепсис; острый респираторный дистресс-синдром; рандомизированные контролируемые испытания; низкий-средний доход
Оригинал статьи: https://www.mdpi.com/2072-6643/12/11/3286/htm
Авторы: Анитра К. Карр 1,*, Сэм Роу 2,3
1 Группа исследований питания в медицине, Департамент патологии и биомедицинских наук, Университет Отаго, Крайстчерч 8011, Новая Зеландия
2 Отделение интенсивной терапии, Университетская больница Ньюхэма, Barts NHS Trust, Лондон E13 8SL, Великобритания
3 Клинические науки, Ливерпульская школа тропической медицины, Ливерпуль L3 5QA, Великобритания
* Автор, к которому следует обращаться.
Уже четверть века известно, что тяжелобольные пациенты, в том числе с сепсисом и полиорганной недостаточностью, имеют очень низкий статус витамина С [1, 2, 3]. Также было продемонстрировано, что эти тяжелобольные пациенты имеют более высокие потребности в витамине С, при этом для нормализации его уровня в крови требуются граммы [4, 5], что в 20–30 раз больше, чем требуется для населения в целом.
Несмотря на эти результаты, тяжелобольные пациенты с сепсисом продолжают получать миллиграммы витамина С, что недостаточно для восполнения их статуса витамина С [6]. В 2014 году д-р Фаулер и его коллеги опубликовали результаты небольшого клинического исследования, которые показали, что внутривенное введение свыше грамма витамина С пациентам с сепсисом может улучшить показатели органной недостаточности и снизить маркеры воспаления (С-реактивный белок) и повреждения тканей (тромбомодулин) [7].
В более крупном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) септических пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), исследовании CITRIS-ALI, внутривенное введение 200 мг/кг/сут витамина С в течение 4 дней привело к 30% смертности, за 28 дней, по сравнению с 46% в группе плацебо (Р = 0,03) и соотношению рисков (ОР) 0,55 (95% Ди 0,33–0,90, Р = 0,01) [8]. Количество дней без отделения интенсивной терапии (ОИТ) и без госпитализации также было значительно выше в группе, получавшей витамин С.
Введение витамина С на поздних стадиях заболевания, например, при развитии ОРДС, вероятно, снижает его эффективность. Более ранние клинические испытания показали, что введение витамина С пациентам с пневмонией может снизить тяжесть респираторных симптомов и продолжительность пребывания в больнице, особенно у наиболее тяжелых пациентов, [9, 10]. Таким образом, введение витамина С на ранних стадиях респираторного инфекционного процесса может предотвратить его прогрессирование до сепсиса [11]. Данные о выживаемости из исследования CITRIS-ALI показали, что влияние витамина С на выживаемость наиболее очевидно в течение 4-дневного периода инфузии [12].
Более того, фармакокинетические исследования показали, что после прекращения инфузии витамина С, статус витамина С у некоторых пациентов возвращается к их низким уровням до введения витамина С [5]. Эти данные показывают необходимость постоянного приема витамина в отделении интенсивной терапии. Это, вероятно, также улучшит долгосрочные результаты пациентов, особенно если они продолжат перорально принимать витамин С после выписки из отделения интенсивной терапии, в виду его важной роли в иммунологической функции и во многих органных системах [11].
Ранее в этом году д-р Фаулер и его коллеги опубликовали обзор новой роли витамина С в лечении сепсиса [13]. В этом обзоре они обобщили текущее состояние знаний о его плейотропных физиологических функциях при сепсисе. К ним относятся его роль в качестве антиоксиданта, кофактора для синтеза вазопрессоров (норадреналина и вазопрессина), а также его роль в функциях лейкоцитов и тромбоцитов, а также целостности эндотелиальных и эпителиальных клеток. Учитывая нынешнюю пандемию коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), этот обзор был очень своевременным, поскольку сепсис является значительным осложнением тяжелой коронавирусной болезни (COVID-19) [14].
Многие функции витамина С имеют отношение к сепсису, связанному с COVID-19, и ОРДС. Например, недавнее исследование выявило связь между инфекцией SARS-CoV-2 и снижением уровня противовирусного цитокина интерферона [15], а также отрицательную связь между уровнями интерферона и тяжестью заболевания [16, 17]. Следует отметить, что витамин С повышает уровень интерферона на животных моделях вирусной инфекции [18, 19]. Другой характеристикой тяжелой формы COVID-19 является повышение уровня воспалительных маркеров, что в некоторых случаях может проявляться как «цитокиновый шторм» [14]. Витамин С обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием, что потенциально может противодействовать развитию данного явления [13]. Предварительные данные небольшого исследования COVID-19 показывают, что введение витамина C внутривенно может значительно снизить уровень IL-6 к седьмому дню инфузии [20].
Другими распространенными осложнениями COVID-19 являются коагулопатия и образование микротромбов [14], что, вероятно, является основным компонентом поражения легких при COVID-19 [21]. Было показано, что раннее введение витамина C предотвращает образование микротромбов и закупорку капилляров [22], а серия случаев показала снижение уровня D-димера у пациентов с COVID-19, которым вводили витамин C внутривенно [23].
Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) участвуют в тромботических осложнениях, связанных с COVID-19 [24, 25]. Предыдущие исследования показали, что введение витамина С может ослабить NET на моделях сепсиса [26], а апостериорный анализ исследования CITRIS-ALI показал снижение циркулирующей внеклеточной ДНК через 48 часов после внутривенного введения витамина С [27].
Считается, что оксидативный стресс, вызванный нейтрофилами, вызывает повреждение тканей при COVID-19 [28, 29]. У пациентов с пневмонией и сепсисом маркеры окислительного стресса значительно выше, чем у других пациентов в критическом состоянии [30, 31], и ранние исследования показали, что введение витамина С и других антиоксидантов пациентам с септическим шоком и ОРДС стабилизировало маркеры окислительного стресса, улучшало параметры сердечно-сосудистой системы и повышало выживаемость [32, 33].
В марте Всемирная организация здравоохранения опубликовала план скоординированных глобальных исследований нового коронавируса 2019 года, в котором они выявили ряд пробелов в научных знаниях, касающихся выбора схем лечения, которые улучшают клинические исходы пациентов, инфицированных COVID-19, включая оптимальный выбор стратегий для поддерживающей терапии тяжелобольных [34]. Следует отметить, что витамин С был включён как дополнительное средство с биологической достоверностью. Мета-анализ соответствующих клинических исследований показал, что введение витамина С тяжелобольным пациентам может сократить продолжительность искусственной вентиляции легких и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии [35, 36]. Это уместно, учитывая глобальную нехватку мощностей ОИТ, и может быть особенно важно для условий с ограниченными ресурсами, например, в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) [37].
Следует отметить, что производство витамина С может быть быстро увеличено в глобальном масштабе, в отличие от многих новых фармакологических методов лечения, некоторые из которых, например ремдесивир, имеют глобальный дефицит.
Примечательно, что большинство из 10 стран с наибольшей заболеваемостью COVID-19 являются СНСД. В недавнем обзоре мы подчеркнули высокую распространенность гиповитаминоза С и дефицита в СНСД (рис. 1) [38]. Кроме того, многие факторы риска COVID-19 совпадают с факторами риска дефицита витамина C, такими как бедность [39, 40]. Люди, у которых уже есть гиповитаминоз C, особенно подвержены развитию явной недостаточности и, следовательно, с большей вероятностью будут реагировать на введение витамина C. Следовательно, исходный уровень витамина С у людей с COVID-19, вероятно, повлияет на их результаты и их реакцию на лечение [41, 42].
Пока что опубликовано мало статей о уровне витамина С у пациентов с COVID-19. Наблюдательное исследование, проведенное в США, показало, что средний уровень витамина С составляет 22 ± 18 мкмоль/л в когорте из 21 тяжелобольного пациента с COVID-19 [43], что сопоставимо с другими исследованиями тяжелобольных пациентов с сепсисом [11].
Более ранняя серия случаев из Испании указала на отсутствие какого-либо детектируемого витамина С у 17 из когорты 18 пациентов COVID-19 с ОРДС [44]. Однако достоверность методологии, использованной для оценки статуса витамина С у пациентов, не была ясна, поэтому значения могли быть артефактически низкими [45].
В мире зарегистрирован ряд клинических исследований, оценивающих внутривенную монотерапию витамином С у пациентов с COVID-19 (табл. 1). Первое исследование в мире было проведено в провинции Хубэй, Китай (NCT04264533) [46]. В этом исследовании исследователи планировали лечить 140 пациентов плацебо-контролем или внутривенным введением витамина С в относительно высокой дозе 24 г/сут в течение 7 дней, а также оценить потребности в искусственной вентиляции легких и вазопрессорных препаратах, показатели органной недостаточности, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и смертность. Препринт результатов 54 пациентов из этого исследования в настоящее время находится на стадии экспертной оценки [15]. Хотя исследователи не сообщали о каких—либо различиях между группами лечения и плацебо для вышеуказанных исходов, при оценке подгруппы наиболее тяжело больных пациентов (баллы SOFA ≥ 3) наблюдалось значительное снижение ОИТ и госпитальной смертности в группе витамина С–18% против 50% в группе плацебо (ОР 0,2, 95% Ди 0,1-0,9, Р = 0,03). К сожалению, исходный уровень витамина С у пациентов не был зарегистрирован.
Более ранняя серия случаев из Испании указала на отсутствие какого-либо детектируемого витамина С у 17 из когорты 18 пациентов COVID-19 с ОРДС [44]. Однако достоверность методологии, использованной для оценки статуса витамина С у пациентов, не была ясна, поэтому значения могли быть артефактически низкими [45].
В мире зарегистрирован ряд клинических исследований, оценивающих внутривенную монотерапию витамином С у пациентов с COVID-19 (табл. 1). Первое исследование в мире было проведено в провинции Хубэй, Китай (NCT04264533) [46]. В этом исследовании исследователи планировали лечить 140 пациентов плацебо-контролем или внутривенным введением витамина С в относительно высокой дозе 24 г/сут в течение 7 дней, а также оценить потребности в искусственной вентиляции легких и вазопрессорных препаратах, показатели органной недостаточности, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и смертность. Препринт результатов 54 пациентов из этого исследования в настоящее время находится на стадии экспертной оценки [15]. Хотя исследователи не сообщали о каких—либо различиях между группами лечения и плацебо для вышеуказанных исходов, при оценке подгруппы наиболее тяжело больных пациентов (баллы SOFA ≥ 3) наблюдалось значительное снижение ОИТ и госпитальной смертности в группе витамина С–18% против 50% в группе плацебо (ОР 0,2, 95% Ди 0,1-0,9, Р = 0,03). К сожалению, исходный уровень витамина С у пациентов не был зарегистрирован.
Таблица 1. Сводка зарегистрированных во всем мире случаев монотерапии витамином C (В-В С) и исследований COVID-19.
| ID исследования страны | Название | Количество участников | Схема лечения | Первичный результат(ы) |
|---|---|---|---|---|
| Канада NCT04401150 | Уменьшение дисфункции органов с помощью витамина C - COVID-19 (LOVIT-COVID) | 800 госпитализированных пациентов с COVID-19 | 50 мг/кг/6 ч В-В C в течение 96 ч по сравнению с плацебо | Смерть или стойкая органная дисфункция |
| Италия NCT04323514 | Использование аскорбиновой кислоты у пациентов с COVID-19 | 500 пациентов с пневмонией COVID-19 | 10 г/сут В-В C в течение 72 ч | Неконтролируемая внутрибольничная смертность |
| США NCT04344184 | Раннее введение витамина С для лечения новой острой травмы легких, вызванной COVID-19 (EVICT-CORONA-ALI) | 200 пациентов с острым повреждением легких, вызванным COVID-19 | 100 мг/кг/8 ч В-В С в течение 96 ч по сравнению с плацебо | Количество дней без ИВЛ |
| США NCT04363216 | Фармакологическая аскорбиновая кислота как активатор передачи сигналов лимфоцитами при лечении COVID-19 | 66 пациентов с COVID-19 | 0,3–0,9г/кг/сут В-В С в течение 6 дней по сравнению с контролем | Клиническое улучшение |
| Китай NCT04264533 | Инфузия витамина С для лечения тяжелой пневмонии, инфицированной 2019-nCoV | 140 пациентов с пневмонией COVID-19 | 12г/12ч В-В С в течение 7 дней посравнению с плацебо | Дни без ИВЛ |
| Китай ChiCTR-2000032400 | Эффективность и безопасность высоких доз В-В С при лечении новой коронавирусной пневмонии (COVID-19) | 120 пациентов с пневмонией COVID-19 | 100 мг/кг/сут В-В С на срок до 7 дней по сравнению с плацебо | CRP, ESR, наличие SIRS |
| Иран IRCT2020-0411047025N1 | Оценка эффективности В-В С у пациентов с COVID-19, направленных в больницу Имама Хомейни | 110 пациентов с COVID-19 | 1,5 г/6 ч В-В С на срок до 5 дней по сравнению с контролем | Улучшение SPO2 |
| Иран IRCT2019-0917044805N2 | Влияние высоких доз витамина С на лечение, клинические симптомы и лабораторные признаки иранских пациентов с COVID-19 | 60 пациентов с COVID-19 | 12 г/сут В-В С в течение 4 дней по сравнению с плацебо | Время до клинического улучшения |
| Иран IRCT2020-0516047468N1 | Интервенционное исследование В-В С у окончательных пациентов с COVID-19 и его влияние на изменения компьютерной томографии легких и клинических и лабораторных симптомов пациентов | 50 пациентов с COVID-19 | 2г/6ч В-В С в течение 5 дней по сравнению с контролем | Степень поражения легких при КТ |
В настоящее время в США зарегистрировано самое большое количество случаев заболевания COVID-19 в мире, однако, несмотря на это, в США зарегистрировано всего несколько небольших внутривенных монотерапий витамином С и исследований COVID-19 (NCT04344184 и NCT04363216). Исследование в Клинике Кливленда оценивает пероральный приём витамина С с цинком и без него (NCT04342728). Однако из-за резкого различия фармакокинетики энтерального и парентерального применения витамина С и более высокой потребности в витамине С при респираторных инфекциях пероральный приём витамина С может быть не столь эффективен, как внутривенное введение витамина С [42].
Таким образом, будущие мета-анализы клинических испытаний витамина С и COVID-19 должны включать подгрупповые анализы исследований, включающих внутривенное и пероральное применение витамина С. Кроме того, можно было бы также провести подгрупповой анализ популяций с низким содержанием витамина С, поскольку результаты РКИ, вероятно, будут варьироваться в зависимости от страны и, следовательно, исходного статуса витамина С в популяции, в которой проводилось исследование [47].
В популяциях с высокой распространенностью хронического гиповитаминоза витамина С клиническое применение витамина С может показать большую эффективность. В целом, витамин С проявляет правдоподобные механизмы действия, включая антиоксидантную, противовоспалительную, антитромботическую и иммуномодулирующую функции которые имеют отношение к тяжелой респираторной инфекции.
Основываясь на результатах клинических исследований пациентов с пневмонией и сепсисом, а также предварительных наблюдательных и интервенционных исследований пациентов с COVID-19, вполне вероятно, что введение витамина С улучшит исходы лечения COVID-19. Предстоящие результаты более крупных РКИ, проводимых в настоящее время (например, LOVIT-COVID), включая применение внутривенного введения витамина С в крупные адаптивные испытания (например, REMAP-CAP; NCT02735707), обеспечат более точные доказательства. Некоторые из этих исследований (например, LOVIT-COVID) также изучают долгосрочные эффекты качества жизни от кратковременного приема витамина С.
Оптимизация схем лечения в будущих исследованиях, например, более раннее и длительное применение витамина С, оправдана для потенциального повышения его эффективности. Благодаря безопасности, низкой стоимости и потенциалу быстрого увеличения производства, назначение витамина С пациентам с гиповитаминозом С и тяжелыми респираторными инфекциями, например COVID-19, представляется оправданным.
Вклад авторов
Концептуализация, ACC; письменная - подготовка оригинала проекта, АКК; написание - рецензирование и редактирование, SR Все авторы прочитали опубликованную версию рукописи и согласились с ней.
Финансирование
Это исследование не получало внешнего финансирования.
Благодарности
ACC является стипендиатом стипендии сэра Чарльза Херкуса Совета по исследованиям в области здравоохранения Новой Зеландии.
Конфликт интересов
Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.
Ссылки
Таким образом, будущие мета-анализы клинических испытаний витамина С и COVID-19 должны включать подгрупповые анализы исследований, включающих внутривенное и пероральное применение витамина С. Кроме того, можно было бы также провести подгрупповой анализ популяций с низким содержанием витамина С, поскольку результаты РКИ, вероятно, будут варьироваться в зависимости от страны и, следовательно, исходного статуса витамина С в популяции, в которой проводилось исследование [47].
В популяциях с высокой распространенностью хронического гиповитаминоза витамина С клиническое применение витамина С может показать большую эффективность. В целом, витамин С проявляет правдоподобные механизмы действия, включая антиоксидантную, противовоспалительную, антитромботическую и иммуномодулирующую функции которые имеют отношение к тяжелой респираторной инфекции.
Основываясь на результатах клинических исследований пациентов с пневмонией и сепсисом, а также предварительных наблюдательных и интервенционных исследований пациентов с COVID-19, вполне вероятно, что введение витамина С улучшит исходы лечения COVID-19. Предстоящие результаты более крупных РКИ, проводимых в настоящее время (например, LOVIT-COVID), включая применение внутривенного введения витамина С в крупные адаптивные испытания (например, REMAP-CAP; NCT02735707), обеспечат более точные доказательства. Некоторые из этих исследований (например, LOVIT-COVID) также изучают долгосрочные эффекты качества жизни от кратковременного приема витамина С.
Оптимизация схем лечения в будущих исследованиях, например, более раннее и длительное применение витамина С, оправдана для потенциального повышения его эффективности. Благодаря безопасности, низкой стоимости и потенциалу быстрого увеличения производства, назначение витамина С пациентам с гиповитаминозом С и тяжелыми респираторными инфекциями, например COVID-19, представляется оправданным.
Вклад авторов
Концептуализация, ACC; письменная - подготовка оригинала проекта, АКК; написание - рецензирование и редактирование, SR Все авторы прочитали опубликованную версию рукописи и согласились с ней.
Финансирование
Это исследование не получало внешнего финансирования.
Благодарности
ACC является стипендиатом стипендии сэра Чарльза Херкуса Совета по исследованиям в области здравоохранения Новой Зеландии.
Конфликт интересов
Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.
Ссылки
- Schorah, C.J.; Downing, C.; Piripitsi, A.; Gallivan, L.; Al-Hazaa, A.H.; Sanderson, M.J.; Bodenham, A. Total vitamin C, ascorbic acid, and dehydroascorbic acid concentrations in plasma of critically ill patients. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 63, 760–765.
- Galley, H.F.; Davies, M.J.; Webster, N.R. Ascorbyl radical formation in patients with sepsis: Effect of ascorbate loading. Free Radic. Biol. Med. 1996, 20, 139–143.
- Borrelli, E.; Roux-Lombard, P.; Grau, G.E.; Girardin, E.; Ricou, B.; Dayer, J.; Suter, P.M. Plasma concentrations of cytokines, their soluble receptors, and antioxidant vitamins can predict the development of multiple organ failure in patients at risk. Crit. Care Med. 1996, 24, 392–397.
- Long, C.L.; Maull, K.I.; Krishnan, R.S.; Laws, H.L.; Geiger, J.W.; Borghesi, L.; Franks, W.; Lawson, T.C.; Sauberlich, H.E. Ascorbic acid dynamics in the seriously ill and injured. J. Surg. Res. 2003, 109, 144–148.
- de Grooth, H.J.; Manubulu-Choo, W.P.; Zandvliet, A.S.; Spoelstra-de Man, A.M.E.; Girbes, A.R.; Swart, E.L.; Oudemans-van Straaten, H.M. Vitamin-C pharmacokinetics in critically ill patients: A randomized trial of four intravenous regimens. Chest 2018, 153, 1368–1377.
- Carr, A.C.; Rosengrave, P.C.; Bayer, S.; Chambers, S.; Mehrtens, J.; Shaw, G.M. Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes. Crit. Care 2017, 21, 300.
- Fowler, A.A.; Syed, A.A.; Knowlson, S.; Sculthorpe, R.; Farthing, D.; DeWilde, C.; Farthing, C.A.; Larus, T.L.; Martin, E.; Brophy, D.F.; et al. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J. Transl. Med. 2014, 12, 32.
- Fowler, A.A., 3rd; Truwit, J.D.; Hite, R.D.; Morris, P.E.; DeWilde, C.; Priday, A.; Fisher, B.; Thacker, L.R., 2nd ; Natarajan, R.; Brophy, D.F.; et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: The CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA 2019, 322, 1261–1270.
- Hunt, C.; Chakravorty, N.K.; Annan, G.; Habibzadeh, N.; Schorah, C.J. The clinical effects of vitamin C supplementation in elderly hospitalised patients with acute respiratory infections. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1994, 64, 212–219.
- Mochalkin, N.I. Ascorbic acid in the complex therapy of acute pneumonia. (English translation: http://www.mv.helsinki.fi/home/hemila/T5.pdf). Voen. Med. Zhurnal 1970, 9, 17–21.
- Carr, A.C. Vitamin C in pneumonia and sepsis. In Vitamin C: New Biochemical and Functional Insights. Oxidative Stress and Disease; Chen, Q., Vissers, M., Eds.; CRC Press/Taylor & Francis: Boca Raton, FL, USA, 2020; pp. 115–135.
- Hemilä, H.; Chalker, E. Reanalysis of the effect of vitamin C on mortality in the CITRIS-ALI trial: Important findings dismissed in the trial report. Front. Med. 2020, 7, 590853.
- Kashiouris, M.G.; L’Heureux, M.; Cable, C.A.; Fisher, B.J.; Leichtle, S.W.; Fowler, A.A. The emerging role of vitamin C as a treatment for sepsis. Nutrients 2020, 12, 292.
- Wiersinga, W.J.; Rhodes, A.; Cheng, A.C.; Peacock, S.J.; Prescott, H.C. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA 2020, 324, 782–793.
- Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, B.E.; Liu, W.C.; Uhl, S.; Hoagland, D.; Møller, R.; Jordan, T.X.; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.
- Zhang, Q.; Bastard, P.; Liu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, I.K.D.; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020, 370, eabd4570.
- Bastard, P.; Rosen, L.B.; Zhang, Q.; Michailidis, E.; Hoffmann, H.H.; Zhang, Y.; Dorgham, K.; Philippot, Q.; Rosain, J.; Béziat, V.; et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020, 370, eabd4585.
- Kim, Y.; Kim, H.; Bae, S.; Choi, J.; Lim, S.Y.; Lee, N.; Kong, J.M.; Hwang, Y.I.; Kang, J.S.; Lee, W.J. Vitamin C is an essential factor on the anti-viral immune responses through the production of interferon-α/β at the initial stage of influenza A virus (H3N2) infection. Immune Netw. 2013, 13, 70–74.
- Geber, W.F.; Lefkowitz, S.S.; Hung, C.Y. Effect of ascorbic acid, sodium salicylate, and caffeine on the serum interferon level in response to viral infection. Pharmacology 1975, 13, 228–233.
- Zhang, J.; Rao, X.; Li, Y.; Zhu, Y.; Liu, F.; Guo, G.; Luo, G.; Meng, Z.; De Backer, D.; Xiang, H.; et al. High-dose vitamin C infusion for the treatment of critically ill COVID-19. Res. Sq. 2020.
- José, R.J.; Williams, A.; Manuel, A.; Brown, J.S.; Chambers, R.C. Targeting coagulation activation in severe COVID-19 pneumonia: Lessons from bacterial pneumonia and sepsis. Eur. Respir. Rev. 2020, 29, 200240.
- Tyml, K. Vitamin C and microvascular dysfunction in systemic inflammation. Antioxidants 2017, 6, 49.
- Hiedra, R.; Lo, K.B.; Elbashabsheh, M.; Gul, F.; Wright, R.M.; Albano, J.; Azmaiparashvili, Z.; Patarroyo Aponte, G. The use of IV vitamin C for patients with COVID-19: A case series. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2020, 1–3.
- Middleton, E.A.; He, X.Y.; Denorme, F.; Campbell, R.A.; Ng, D.; Salvatore, S.P.; Mostyka, M.; Baxter-Stoltzfus, A.; Borczuk, A.C.; Loda, M.; et al. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Blood 2020, 136, 1169–1179.
- Skendros, P.; Mitsios, A.; Chrysanthopoulou, A.; Mastellos, D.C.; Metallidis, S.; Rafailidis, P.; Ntinopoulou, M.; Sertaridou, E.; Tsironidou, V.; Tsigalou, C.; et al. Complement and tissue factor-enriched neutrophil extracellular traps are key drivers in COVID-19 immunothrombosis. J. Clin. Investig. 2020.
- Mohammed, B.M.; Fisher, B.J.; Kraskauskas, D.; Farkas, D.; Brophy, D.F.; Fowler, A.A.; Natarajan, R. Vitamin C: A novel regulator of neutrophil extracellular trap formation. Nutrients 2013, 5, 3131–3151.
- Qiao, X.; Fisher, B.; Kashiouris, M.G.; Truwit, J.D.; Hite, R.D.; Morris, P.E.; Martin, G.S.; Fowler, A.A. Effects of high dose intravenous vitamin C (IVC) on plasma cell-free DNA levels in patients with sepsis-associated ARDS. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019, 201, A2100.
- Schönrich, G.; Raftery, M.J.; Samstag, Y. Devilishly radical NETwork in COVID-19: Oxidative stress, neutrophil extracellular traps (NETs), and T cell suppression. Adv. Biol. Regul. 2020, 77, 100741.
- Laforge, M.; Elbim, C.; Frère, C.; Hémadi, M.; Massaad, C.; Nuss, P.; Benoliel, J.J.; Becker, C. Tissue damage from neutrophil-induced oxidative stress in COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 515–516.
- Carr, A.C.; Spencer, E.; Mackle, D.; Hunt, A.; Judd, H.; Mehrtens, J.; Parker, K.; Stockwell, Z.; Gale, C.; Beaumont, M.; et al. The effect of conservative oxygen therapy on systemic biomarkers of oxidative stress in critically ill patients. Free Radic. Biol. Med. 2020. under consideration.
- Carr, A.C.; Spencer, E.; Dixon, L.; Chambers, S.T. Patients with community acquired pneumonia exhibit depleted vitamin C status and elevated oxidative stress. Nutrients 2020, 12, 1318.
- Galley, H.F.; Howdle, P.D.; Walker, B.E.; Webster, N.R. The effects of intravenous antioxidants in patients with septic shock. Free Radic. Biol. Med. 1997, 23, 768–774.
- Sawyer, M.A.J.; Mike, J.J.; Chavin, K.; Marino, P.L. Antioxidant therapy and survival in ARDS. Crit. Care Med. 1989, 17, S153.
- World Health Organization. A Coordinated Global Research Roadmap: 2019 Novel Coronavirus; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2020.
- Hemila, H.; Chalker, E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: A meta-regression analysis. J. Intensive Care 2020, 8, 15.
- Hemila, H.; Chalker, E. Vitamin C can shorten the length of stay in the ICU: A meta-analysis. Nutrients 2019, 11, 708.
- Siow, W.T.; Liew, M.F.; Shrestha, B.R.; Muchtar, F.; See, K.C. Managing COVID-19 in resource-limited settings: Critical care considerations. Crit. Care 2020, 24, 167.
- Rowe, S.; Carr, A.C. Global vitamin C status and prevalence of deficiency: A cause for concern? Nutrients 2020, 12, 2008.
- Carr, A.C.; Rowe, S. Factors affecting vitamin C status and prevalence of deficiency: A global health perspective. Nutrients 2020, 12, 1963.
- Centres for Disease Control and Prevention. Assessing Risk Factors for Severe COVID-19 Illness 2020. Available online: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nc ... ctors.html (accessed on 5 September 2020).
- Carr, A.C. Micronutrient status of COVID-19 patients: A critical consideration. Crit. Care 2020, 24, 349.
- Lykkesfeldt, J. On the effect of vitamin C intake on human health: How to (mis)interprete the clinical evidence. Redox Biol. 2020, 34, 101532.
- Arvinte, C.; Singh, M.; Marik, P.E. Serum levels of vitamin C and vitamin D in a cohort of critically ill COVID-19 patients of a north American community hospital intensive care unit in may 2020. A pilot study. Med. Drug Discov. 2020, 8, 100064.
- Chiscano-Camón, L.; Ruiz-Rodriguez, J.C.; Ruiz-Sanmartin, A.; Roca, O.; Ferrer, R. Vitamin C levels in patients with SARS-CoV-2-associated acute respiratory distress syndrome. Crit. Care 2020, 24, 522.
- Pullar, J.M.; Bayer, S.; Carr, A.C. Appropriate handling, processing and analysis of blood samples is essential to avoid oxidation of vitamin C to dehydroascorbic acid. Antioxidants 2018, 7, 29.
- Liu, F.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Li, Y.; Peng, Z. Intravenous high-dose vitamin C for the treatment of severe COVID-19: Study protocol for a multicentre randomised controlled trial. BMJ Open 2020, 10, e039519.
- Hemilä, H.; Suonsyrjä, T. Vitamin C for preventing atrial fibrillation in high risk patients: A systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc. Disord. 2017, 17, 49.
